Anos depois de tomar Stilwater para si, os Santos da Terceira Rua evoluíram de uma gangue de rua para uma marca familiar, com tênis Saints, bebidas energéticas Saints e bonecas Johnny Gat bobble head, todas disponíveis em uma loja perto de você.
Os santos são reis de Stilwater, mas seu status de celebridade não passou despercebido. O Sindicato, uma lendária fraternidade criminosa com peões em jogo em todo o mundo, voltou seus olhos para os santos e exige tributo. Recusando-se a ajoelhar-se ao Sindicato, você leva a luta para Steelport, uma metrópole outrora orgulhosa e reduzida a uma cidade de pecado em luta sob o controle do Sindicato.
Pegue um tanque de pára-quedismo, chame um ataque aéreo direcionado a satélite em uma gangue mexicana e defenda-se contra uma força militar altamente treinada usando apenas um brinquedo sexual nos mais extravagantes cenários de jogo já vistos, provocando uma guerra em toda a cidade. Isso vai colocar a Steelport em chamas. Prenda-o.