Em Resident Evil 4, o agente especial Leon S. Kennedy é enviado em uma missão para resgatar a filha do presidente dos Estados Unidos, que foi raptada. Passando por uma cidade rural na Europa, ele enfrentará novas ameaças que vão além dos inimigos zumbis tradicionais dos outros capítulos da série. Leon combaterá terríveis criaturas infestadas por uma nova ameaça chamada Las Plagas, e enfrentará um agressivo grupo de inimigos que incluem aldeões controlados em conexão com Los Illuminados, o misterioso culto por trás da abdução.