Em Dead Space™ 2, você se junta a Isaac Clarke, o Engenheiro de Sistemas de Dead Space, enquanto ele acorda três anos após os horríveis eventos no USG Ishimura. O Ishimura era uma nave estelar de classe "Rachador de Planetas" sitiada por grotescas reanimações da sua tripulação morta, conhecidas como "Necromorfos". Após desenterrar um estranho artefato conhecido como o Marcador, Isaac encontra-se no Sprawl, uma estação espacial gigante orbitando em volta de Saturno. Incapaz de lembrar como chegou aqui e atormentado com visões doentias da sua namorada morta Nicole, ele deve sobreviver a outro surto infernal de Necromorfos enquanto luta para encontrar uma resposta que, espera ele, acabará com todo o caos.