A sequência do jogo milionário em vendas Dead Rising, o Dead Rising 2, coloca o jogador no papel de Chuck Greene, um ex-campeão de Motocross que veio a Fortune City, o novo paraíso de apostas, para competir no Terror is Reality, o programa de TV horripilante que desafia os participantes a sobreviver em ambientes lotados de zumbis para o deleite dos telespectadores ao redor do mundo. A motivação de Chuck para participar arriscando sua vida, é a sua filha Katey que foi mordida por um zumbi. Ela precisa de uma dose diária de Zombrex que a impede de ser tornar uma morta-viva. É certo que o Zombrex funciona, mas como é o único remédio desse tipo no mercado, o seu preço é alto. Durante sua estadia em Fortune City, ocorre um surto de zumbis e Chuck precisa sobreviver ao massacre de mortos-vivos por 72 horas.