A ameaça de risco biológico não terminou: bem quando parecia que a ameaça de Resident Evil havia sido destruída, surge um novo terror para causar arrepios na espinha do jogador. Chris Redfield, retornando o herói de Resident Evil, seguiu o caminho do mal literalmente em todo o mundo. Depois de ingressar em uma nova organização,
Chris segue para a África, onde a mais recente ameaça ao bioterrorismo está literalmente transformando as pessoas e os animais da cidade em criaturas irracionais e enlouquecidas. Ele se junta a um novo parceiro, Sheva Alomar, que empresta sua força, inteligência e habilidades de tiro certeiro à missão. A fim de sobreviver,
Chris e Sheva devem trabalhar juntos para enfrentar os desafios de descobrir a verdade por trás dessa trama maligna. Utilizando um novo e revolucionário modo de jogo cooperativo, os jogadores poderão assumir o controle de Chris ou Sheva e experimentar Resident Evil de novas maneiras. Em Resident Evil 5,
A Capcom terá jogadores que temem a luz do dia tanto quanto temiam sombras nos jogos anteriores.