How to Survive 2 continua a série de sobrevivência e zumbis estabelecida pelo seu predecessor. Nesta continuação, alguns anos se passaram desde o incidente no arquipélago de Los Riscos, e o que havia sido um surto local de infecção se transformou em um apocalipse zumbi em escala mundial. Em toda a terra, pessoas de diferentes regiões, sejam em pequenos grupos ou agindo como lobos solitários, tenta fazer o seu melhor para sobreviver à esta nova e terrível realidade.
Neste cenário de destruição, o jogador começa na Lousiana, um dos estados sulistas dos Estados Unidos, e deve começar sua busca pela sobrevivência construindo um refúgio seguro, além de se tornar um sobrevivencialista experiente. Encontrar água, comida, construir armas e defesas, além de conversar com os estranhos moradores das redondezas são coisas essenciais para se sobreviver ao apocalipse zumbi.
E quando um estranho mascarado oferece ajuda, porque recusar? Não deve ser pior do que lidar com os zumbis.
Mas não é necessário enfrentar sozinho todas as provações do fim do mundo. Com um sistema multiplayer integrado à sua campanha normal, é possível convidar até 16 pessoas para participarem do seu acampamento, podendo jogar com 3 outras pessoas simultaneamente, inclusive, no mesmo computador, usando o Coop Local.